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魔兽争霸4最新消息2018:張曦教授:去甲基化藥物維達莎?在急性髓系白血病中的應用

2019-5-28 作者:佚名   來源:腫瘤資訊 我要評論0

2019中國血液病大會于5月24日~26日在武漢隆重召開,會議由中國醫師協會、中國醫師協會血液醫師分會、中國醫療保健國際交流促進會血液學分會聯合主辦,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院和北京大學血液病研究所承辦?;嵋榱⒆愎誚?、鎖定學術前沿,來自中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院的張曦教授結合急性髓系白血病(AML)的最新相關研究,針對阿扎胞苷治療老年AML患者的相關問題展開了深入講解。

一、AML的流行病學與去甲基化藥物治療現狀

急性髓系白血?。ˋML)多發于老年人群,隨年齡增長發病率逐漸上升。全基因組分析顯示在AML疾病病程中,DNA過度甲基化非常普遍,可能是AML的預后不良因素。甲基化影響患者生存期,甲基化程度越高,患者生存期越短。自1969年至今,常用的AML治療藥物僅四種:化療藥物阿糖胞苷,去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷,CD33單克隆抗體吉妥珠單抗(GO)等。

2018年11月,美國FDA批準靶向抗癌藥venetoclax一個新適應證,即聯合一種低甲基化藥物(阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿扎胞苷)一線治療新確診的2類AML成人患者。其中2類AML成人患者指年齡在75歲或以上的成年人,或患有合并癥但不適宜強化誘導化療的成年人。注射用阿扎胞苷(維達莎?)是國內唯一獲批治療AML的去甲基化藥物,用于骨髓原始細胞20%-30%,多系增生異常的AML患者。與地西他濱僅作用于DNA的機制不同,阿扎胞苷可同時作用于DNA和RNA。

二. 去甲基化藥物誘導治療臨床試驗及療效分析

AML治療主要分為誘導和維持兩階段。NCCN指南中明確提出誘導治療的治療目標,即使患者快速獲得緩解,可耐受強化治療,以獲得持久疾病控制。對于≥60歲的老年患者,無論是否耐受高強度的化療,NCCN指南均推薦使用去甲基化藥物進行誘導治療。

1. AZA-001/ AZA-AML-001研究:阿扎胞苷誘導治療顯著延長OS并改善輸血依賴

研究納入113例難治性貧血伴原始細胞增多轉化型/骨髓原始細胞占20%~30%的AML患者,對這些患者進行亞組分析,其中阿扎胞苷組55例。主要研究終點為OS,次要研究終點為患者輸血獨立性。亞組分析結果示,較之于傳統治療,阿扎胞苷治療患者的OS為24.5月,明顯優于傳統化療的16個月。不論是紅細胞還是血小板的輸血比例均明顯低于傳統化療組,這為后續研究提供了很好的基礎。AZA-AML-001研究是一項前瞻性、隨機對照的III期臨床試驗,共納入488例老年AML患者(骨髓原始細胞比例>30%),旨在對比阿扎胞苷與傳統治療(CCR)方案對初診骨髓原始細胞比例>30%老年AML患者中的療效,其主要研究終點是OS。該研究發現:阿扎胞苷組患者的中位OS為10.4月,優于CCR組患者的6.5月,這也是在當時所開展的所有III期臨床試驗中,所獲得的最長OS。因此,與傳統方案相比較,阿扎胞苷可延長AML患者的OS,可能由于隨訪的時間尚短,未觀察到兩組的統計學差異。同時,與CCR相比較,阿扎胞苷還可以治療減少患者輸血依賴性,提高患者生活質量,且不良反應發生率與發生程度也更低。

2. Ib期臨床研究:阿扎胞苷聯合Pracinostat治療老年AML患ORR達50%

該研究納入64例大于60歲不適合標準誘導治療的AML初治患者,給予劑量為(75 mg/m2,iv/sc),d1~5,d8~9,28天為1周期。主要終點包括安全性和耐受性。結果顯示,總體緩解率為50%(20例 CR,5例CRi,7例PR),中位緩解時間為8.3個月。在接受≥6個周期治療(23例,44%)患者中,ORR為83%。在TP53突變患者中,CR+PR率為80%。該研究納入55例65周歲以上的患者,給予阿扎胞苷 75 mg/m2 d1~7,28天1個療程,結果顯示阿扎胞苷聯合Pracinostat誘導治療不適合強化療AML患者中位OS與PFS分別為19.1月與12.6月。

3. 阿扎胞苷聯合新藥ARGX治療初治AML患者安全有效

2018年ASH會議上報道該研究納入12例細胞遺傳學異常的患者,其中預后中等和預后不良的各6例。兩組分別給予ARGX-110 d1、3,10 或20 mg/kg 靜脈給藥 q2w;阿扎胞苷75 mg/m2 d1~7。28天一個療程。結果示ORR(CR + CRi + PR + MLFS)為92%(11/12),11例有療效的患者中,最佳療效為CR/CRi 的患者占82%(9/11),PR占9%(1/11);聯合用藥未觀察到劑量限制性毒性,血液學毒性為主要的毒性。

4. 阿扎胞苷聯合Gilteritinib治療初治AML患者ORR達80%

同樣是2018年ASH會議中報道的一項開放標簽、多中心、3期臨床研究納入15例患者,分為兩組,分別給予Gilteritinib 80 mg 或120 mg/d po d1~28;阿扎胞苷 75 mg/m2 iv or sc d1~7。28天一個療程;結果示15例患者中,ORR  80%(12/15),其中4例CR,6例CRi,2例PR; 發生在≥25%患者的3/4級AE包括發熱性中性粒細胞減少(n=6)、貧血(n=5)、中性粒細胞減少(n=5)和血小板減少(n=4)。

5. 阿扎胞苷聯合BI 836858用于不適合強化療AML患者不良反應發生率低

該研究納入44例患者,給予BI 836858 20 mg/m2 靜脈注射d9、16、23 第1個療程,從第2療程起20 mg/m2 靜脈注射 d1、8、15、22;阿扎胞苷75 mg/m2 靜脈 或 皮下注射 d1~7。28天一個療程,共2年。結果顯示,ORR 42%,其中11 例患者達到CR/CRi,5例患者達到MLFS;主要3/4級AE包括貧血(37.7%)、發熱性中性粒細胞減少(32.1%)、低磷血癥(28.3%)、低鈉血癥(15.1%)、血小板減少(9.4%)、中性粒細胞減少(9.4%)、白細胞減少(3.8%)。

6. 阿扎胞苷聯合venetoclax對老年AML患者,有效率達76%

老年AML患者對標準誘導治療的反應很差。BCL-2過表達與AML細胞的存活和治療抗性有關。Blood雜志(Courtney D,et al,2019)報道了大型多中心1b期劑量遞增和擴增研究結果,比較了Venetoclax聯合地西他濱或阿扎胞苷的安全性和有效性。符合條件的患者(N=145)至少65歲、未接受過治療且不適合強化化療。在劑量遞增期間,患者每天口服400、800或1200 mg venetoclax,與阿扎胞苷(75 mg / m2,第1-7天,IV或皮下)或地西他濱(20 mg / m2,第1-5天,IV)聯合使用。在擴增期間,患者接受400或800mg venetoclax與低甲基化劑(HMA)治療。中位年齡為74歲,49%的患者存在高危細胞遺傳學。常見的不良事件(>30%)包括惡心、腹瀉、便秘、發熱性中性粒細胞減少、疲勞、低鉀血癥、食欲下降和白細胞減少等。研究中未觀察到腫瘤溶解綜合征。研究的中位時間為8.9個月,整體上,67%的患者(所有劑量)達到CR+計數恢復不完全CR(CRi),其中venetoclax 400 mg聯合HMA治療組的CR+CRi率為73%。高危細胞遺傳學以及年齡至少75歲的患者CR+CRi率分別為60%和65%。CR+CRi(所有患者)的中位持續時間為11.3個月,中位總生存期(mOS)為17.5個月。Venetoclax 400 mg聯合阿扎胞苷治療組的有效率與venetoclax 400 mg聯合地西他濱組相似(分別為76%和71%)。該研究表明,venetoclax聯合阿扎胞苷可有效治療老年AML患者,且耐受性良好。

綜上,阿扎胞苷可單藥用于接受高強度化療的老年患者誘導治療,也可與其他藥物聯合使用以進行無法接受高強度化療的患者誘導治療。對于可接受高強度化療的老年患者,阿扎胞苷單藥使用與傳統治療相比延長患者OS,顯著改善輸血依賴;對于無法接受高強度化療的患者,阿扎胞苷聯合給藥有良好OS以及ORR獲益,不良反應發生率低。

三.去甲基化藥物維持治療臨床試驗及療效分析

NCCN指南推薦接受高強度化療和低強度治療獲得緩解的老年患者都可使用去甲基化藥物進行維持治療。

1. HOVON97研究:2019 Blood報道阿扎胞苷用于CR后維持治療研究設計

該研究探討了阿扎胞苷用于維持治療的作用,將患者分為兩組,A組為觀察組,B組為阿扎胞苷組(50mg/m2,連續給藥5天,最多給藥12周期)。研究主要研究終點為DFS,次要研究終點為OS。研究最終納入116例患者,55例患者接受了至少1個周期的阿扎胞苷治療,46例接受了至少4個周期的阿扎胞苷治療,35例接受了至少12個周期的阿扎胞苷治療。研究數據表明阿扎胞苷用于這類患者的維持治療具有可行性。阿扎胞苷維持治療組的DFS明顯更好。阿扎胞苷用于維持治療可以有效減少輸血依賴,在紅細胞與血小板的輸血依賴比例上,阿扎胞苷組僅為86%,而觀察組則高達92%和93%。同時阿扎胞苷組需要搶救治療的患亦也明顯少于觀察組。

2. RELAZA2研究:2018柳葉刀報道阿扎胞苷應用于MRD陽性患者

該研究納入198例患者,包括晚期26例MDS患者和172例AML患者,給予藥量為第1天至第7天每天給予皮下阿扎胞苷 75mg/m2,共24周期。達MRD陰性患者每4周將治療降至阿扎胞苷 5天,共6個周期。研究結果顯示,阿扎胞苷開始后6個月,53例患者中31例無復發且存活。而敏感性分析顯示,53例患者中有25例在6個月時無復發且存活,支持原分析。MRD陰性患者與MRD陽性患者在無復發生存率(RFS)和OS方面存在顯著差異,而阿扎胞苷在治療MRD陽性患者方面可延緩疾病復發。

3. 高危AML移植后阿扎胞苷聯合吉妥單抗(GO)維持治療延長OS和DFS

該研究納入23例CD33+高?;頰?,在移植后,造血恢復后給予阿扎胞苷和GO治療,與69例對照組患者比較移植后OS和DFS。結果示阿扎胞苷聯合GO組移植后1年內生存率達68.8%,無病生存率(DFS)達57%。其他研究亦支持了該結果,阿扎胞苷聯合GO維持治療的療效得到了肯定。綜上可見,阿扎胞苷可單藥使用于接受治療后獲得緩解的患者的維持治療 ,也可與其他藥物聯合使用于移植后患者的維持治療,而無論單藥還是聯合用藥阿扎胞苷均藥效明確,其延長生存期作用有著充分的依據支持。一項全球范圍內開展的QUAZAR研究非常值得期待,該研究旨在觀察針對首次通過強烈化療獲得CR/CRi患者,用阿扎胞苷或安慰劑維持治療其療效如何,該研究預計于今年結束。

總結

綜上所述,AML患者普遍存在過度甲基化,而且目前治療AML的藥物較少。阿扎胞苷(維達莎?)應運而生,是國內唯一獲批治療AML的去甲基化藥物,亦是治療AML的更優選擇。



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